Derma-Docència Castelló: Micosis fungoide: caso clínico y revisión.

Caso clínico:

Paciente varón de 75 años, con antecedentes de hipertensión arterial e hiperplasia benigna de próstata tratadas con doxazosina y mirabegrón, trastorno obsesivo compulsivo y depresión en tratamiento con hidrocloruro de clomipramina, y episodio de fotosensibilidad de aparición en el contexto de la toma de hidrocloruro de clomipramina junto con la toma de sol, autolimitado en el tiempo y con mejoría tras la evitación solar y la toma de corticoides orales (prednisona).

Que presenta aparición progresiva de múltiples lesiones, durante 6 años de evolución, descritas como placas eritematodescamativas y pruriginosas, ocasionalmente violáceas, algunas de ellas infiltradas a nivel de los brazos y de distribución variable (tronco antero-posterior, brazos , antebrazos y zona anterior de extremidades inferiores) pero sin afectación de pliegues. Con mejoría de las lesiones tras la exposición solar. Y con episodios ocasionales de eritrodermia y aparición de pseudoampollas aisladas que se laceran y tardan en curar, fundamentalmente durante los últimos años de evolución.

Con impresión diagnóstica inicial de: proceso psoriasis vs eczema/dermatitis de contacto vs micosis fungoide.

En primer lugar se descarta Psoriasis debido a que la localización de las lesiones no corresponde a la distribución típica de la misma, junto con la falta de respuesta terapéutica a la Acitretina oral y, sobretodo, biopsia cutánea que descarta dicho proceso.
En segundo lugar se descarta Dermatitis de contacto ante pruebas epicutáneas negativas.
Y en tercer lugar, el caso se orienta como sospecha clínica de Micosis fungoide debido a la presentación clínica y buena respuesta terapéutica tras la administración de 36 sesiones de radiación ultravioleta A (UVA) + psolareno (8-MOP) y diferentes corticoides tópicos (Metilprednisolona y Betametasona), los cuales dieron lugar a un aspecto “apergaminado” de la piel como efecto secundario a lo largo del tiempo.

Finalmente, en una de las biopsias obtenidas en los últimos años de evolución (que previamente habían sido inespecíficas), en el contexto de una empeoramiento clínico de las lesiones, se confirma finalmente el diagnóstico de micosis fungoide. Por lo que ante la persistencia clínica de la lesiones y confirmación diagnóstica de Micosis fungoide, el paciente se presenta como candidato para recibir de nuevo tratamiento con fototerapia, en este caso con radiación ultravioleta B de banda estrecha (UVBbe).

Revisión:

CONCEPTO.
La Micosis fungoide es un linfoma cutáneo no-Hodgkin de linfocitos T-helper (Linfocitos T-CD4) atípicos, con epidermotropismo y núcleos convolutos cerebriformes (células de Sezary) que pueden formar acúmulos intraepidérmicos, conocidos como “microabcesos de Pautrier”.

Se trata de un linfoma cutáneo de baja agresividad, cuya evolución suele ser muy lenta, haciéndolo en diferentes fases consecutivas: premicósica, infiltrativa y tumoral, donde la afectación es cutánea. Y finalmente, la fase leucémica, conocida como síndrome de Sézary, donde aparece la triada clínica de eritrodermia, linfadenopatías y linfocitos atípicos circulantes por sangre periférica, indicativa de mal pronóstico.

EPIDEMIOLOGÍA.
La Micosis fungoide es la entidad más frecuente de los linfomas cutáneos de células T, representando aproximadamente el 50% de todos los linfomas cutáneos primarios.

Presenta un predominio en el sexo masculino (2:1) y afecta con mayor frecuencia a adultos de edad media avanzada, sin embargo se han llegado a reportar casos puntuales en adolescentes.

ETIOPATOGENIA.
No existe una causa específica conocida. Sin embargo, la inestabilidad genómica y cromosómica podrían estar involucradas en la aparición de este tipo de linfoma. Se han descrito varias anormalidades tanto en número como en estructura de cromosomas, principalmente en fases avanzadas de la enfermedad. Las alteraciones más frecuentemente encontradas son la pérdida del cromosoma en 10q y anormalidades en los genes de supresión tumoral p15m p16 y p53.

Tampoco se han establecido factores de riesgo específicos, aspecto que dificulta su prevención. Sin embargo, como cualquier otro tipo de linfoma se recomienda mantener un estilo de vida saludable, evitar el consumo de tabaco y la exposición a radiaciones.

DIAGNÓSTICO:
El diagnóstico de la Micosis fungoide se establece mediante una adecuada correlación clínico-histológica, junto con otros métodos de laboratorio como la inmunohistoquímica, la cual permite estudiar los marcadores de superficie de los infiltrados linfocíticos y así poder establecer el inmunofenotipo, el linaje celular predominante en la muestra histológica y otras características del infiltrado. Por otra parte, la determinación por hibridación in situ de alteraciones clonales en los receptores T de superficie de los linfocitos involucrados, permite detectar los cambios establecidos y la clonalidad de los linfocitos, lo cual lleva a la consolidación del diagnóstico.

Es frecuente que las primeras biopsias realizadas no den el diagnóstico y que sean necesarias biopsias repetidas a lo largo del tiempo para lograr la confirmación.

CUADRO CLÍNICO E HISTOLÓGICO.
Desde el punto de vista clínico, la micosis fungoide se presenta como una afectación cutánea que evoluciona muy lentamente por diferentes fases o estadíos que se describen a continuación con su correlación histopatológica:

1- Fase premicósica, macular o eritematosa:
Clínicamente, el paciente presenta máculas o parches cutáneos eritematoescamosos, con diferentes tonos de rojo, bien o mal delimitadas y asociadas o no a prurito. Que se distribuyen usualmente en zonas no expuestas. De meses o incluso años de evolución, y que pueden llegar a desaparecer espontáneamente sin dejar cicatriz.

En esta etapa es difícil establecer un diagnóstico certero, ya que existen otros trastornos benignos que podrían confundirse. Por lo que pueden pasar años desde la la aparición de dichas lesiones hasta la confirmación del diagnóstico.

Desde el punto de vista histológico, mayoritariamente aparecen hallazgos inespecíficos como infiltrados liquenoides constituidos por linfocitos e histiocitos. Sin embargo, el hallazgo clásico es el epidermotropismo presentado por el infiltrado de células T, que forman micro abscesos intraepidérmicos, conocidos como “micro abscesos de Pautrier”, altamente específicos de la micosis fungoide.

2- Fase infiltrativa o en placas:
Esta segunda fase puede ser la continuación de la fase macular o bien aparecer de novo. Clínicamente, el paciente presenta aumento del espesor de las lesiones preexistentes, dando lugar a placas eritematosas infiltradas, mal definidas y que confluyen entre ellas dando lugar a diversas configuraciones, junto con áreas de poiquilodermia. Es típico que presenten un centro inactivo, sin lesiones y actividad en los bordes. Distribuyéndose de forma asimétrica por cualquier parte del cuerpo.

En esta fase, la histología es mucho más específica y por lo tanto diagnóstica. Pudiéndose observar los cambios histológicos clásicos de la micosis fungoide como la presencia de las células cerebriformes. A nivel de la epidermis se puede encontrar hiperplasia epidérmica psoriasiforme, atrofia o bien ninguna alteración. Es común que exista epidermotropismo de linfocitos atípicos, sin embargo es poco probable encontrar los “microabscesos de Pautrier”. El infiltrado se extiende profundamente por la dermis y planos más profundos y a nivel de las papilas dérmicas se observa abundante fibrosis que refleja la cronicidad de las lesiones. También pueden hallarse eosinófilos y células plasmáticas.

3- Fase tumoral:
La progresión de los estadíos anteriores conlleva a las lesiones tardías de la micosis fungoide. Las cuales pueden aparecer a raíz de las placas preexistentes, lo que orienta a una fase de crecimiento vertical. Sin embargo, cuando aparecen de novo sugieren invasión metastásica de células T malignas.

Clínicamente, aparecen lesiones tuberonodulares, exofíticas, de gran tamaño que se pueden ulcerar e infectar. Con predilección por la cara y los pliegues. Donde la infiltración intensa suele dar lugar a fascies leoninas y la confluencia de las lesiones puede causar eritrodermia. También es frecuente la existencia de queratodermia palmo-plantar y pérdida de pelo. Siendo la resolución espontánea de las lesiones poco frecuente y con un pronóstico desfavorable.

La histología vuelve a ser inespecífica, perdiéndose los hallazgos característicos, lo que dificulta de nuevo el diagnóstico histológico. Pueden existir mitosis atípicas, células apostólicas individuales y pérdida del epidermotropismo, indicativo de mal pronóstico. Además las células tumorales aumentan en número y tamaño, mostrándose como células cerebriformes de proporciones variables. En esta fase es importante establecer el diagnóstico diferencial con otros tipos de linformas.

4- Fase leucémica o “Síndrome de Sézary”:
Los linfocitos neoplásicos no se encuentran únicamente en la piel, sino que se observan en la sangre y otros tejidos, como los ganglios linfáticos.

Clínicamente, el paciente presentará la tríada clásica de eritrodermia, adenopatías y células de Sézary (linfocitos atípicos con núcleo irregular de aspecto cerebriforme) circulando por sangre periférica (>15% de los linfocitos totales).

Desde el punto de vista histológico, existe un ligero-moderado infiltrado de linfocitos en la dermis papilar, mezclada con bandas de fibras colágenas. Y ausencia de epidermotropismo, indicativo de mal pronóstico.

INMUNOFENOTIPO
Las células neoplásicas en la Micosis fungoide son CD4+ monoclonales activadas, además CD3+, CD45RO+, CD8-. En algunos casos poco comunes también es posible identificar CD4- y CD8+, presentando similar comportamiento clínico y pronóstico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.
En las fases incipientes, donde los parches / placas eritematodescamativas son las lesiones predominantes, se debe establecer un diagnóstico diferencial con otras entidades clínicas cuya lesión principal es similar a la presentada en la micosis fungoide como son los cuadros de eccema, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto o dermatofitosis. Para ello será necesario la realización de pruebas de laboratorio o incluso toma de biopsias sucesivas, sobre todo si existe una refractariedad al tratamiento convencional, que puedan orientar hacia un diagnostico definitivo.

Por otra parte, también es necesario establecer diagnóstico diferencial histopatológico con linfomas de células T que afectan la piel, como el linfoma anaplásico de células grandes (positivo para CD30), el linfoma de células T periféricas (negativo para CD30, sin compromiso epidérmico), el linfoma o leucemia de células T (por lo general, con compromiso sistémico) o el linfoma de células T paniculítico subcutáneo.

TRATAMIENTO.
Existe una gran variedad de opciones terapéuticas, entre ellas destacan:

FOTOTERAPIA:

Fototerapia ultravioleta A y psoraleno (PUVA): Principalmente para fases tempranas de la enfermedad, pues en ellas se presenta una tasa de remisión completa de 80-90%. Siendo necesaria una terapia de mantenimiento con PUVA, a intervalos amplios, para prolongar la remisión. Por otra parte, la combinación de radiación ultravioleta (PUVA) e Interferon alfa2a también presentan una tasa de respuesta alta.
Fototerapia ultravioleta B de banda estrecha (UVBbe): También indicada principalmente para fases tempranas de la enfermedad, obteniéndose tasas de remisión completa de 80-90%.
Fotoquimioterapia extracorpórea sola o combinada con radioterapia total de la piel con haz de electrones (TSEB).

TOPICA

Corticoesteroides tópicos: especialmente útil en fases iniciales, pudiendo ser en ese momento el único tratamiento.

Clormetina tópica: Es una mostaza nitrogenada, que se emplea con finalidad paliativa, consiguiendo regresión de las lesiones cutáneas, particularmente en estadios tempranos de la enfermedad. Además, también se usa para completar abordajes terapéuticos dirigidos a la enfermedad ganglionar o visceral. Presentando una tasa general de remisión completa relacionada con el estadio cutáneo, siendo esta entre 50-80% en estadíos tempranos y del 20-40% en aquellos más avanzados.

RADIOTERAPIA:
Radioterapia total de la piel con haz de electrones (TSEB): Es un tipo de radioterapia donde se emplea la energía generada por los electrones, que penetra hasta la dermis, tratando únicamente la piel sin causar efectos sistémicos. Se emplea como tratamiento paliativo, presentando respuestas completas de hasta 80%, y se puede combinar con tratamiento sistémico. Sin embargo, en las fases tempranas de la enfermedad, donde los pacientes presentan una supervivencia prolongada, ocasionalmente se utiliza con intención curativa. Así mismo, los pacientes con una sola lesión de micosis fungoide tratados con radioterapia local a veces alcanzan una supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo. Sin embargo, puede producir efectos tóxicos cutáneos a corto y largo plazo. Además, no está disponible de forma generalizada, pues exige de unas instalaciones asistidas por físicos y pericia técnica para administrar la dosimetría precisa.

Radioterapia local de la piel con haz de electrones o radioterapia de ortovoltaje: Empleadas ambas para paliar áreas de enfermedad cutánea voluminosa o sintomática.

TRATAMIENTOS SISTÉMICOS
Interferón α: Solo o combinado con tratamiento tópico.
Interferón γ: Solo o combinado con tratamiento tópico.

Quimioterapia sistémica: Metotrexato, Doxorrubicina liposomal pegilada, Fludarabina, 2-clorodesoxiadenosina, Pentostatina, Clorambucilo con prednisona, Clormetina, Ciclofosfamida y Pralatrexato: Análogo del folato.

Bexaroteno: Retinoide de administración tópica u oral.
Lenalidomida.
Vorinostat o romidepsina: Inhibidores de la histona desacetilasa (HDACi).

TERAPIA DIRIGIDA:
Brentuximab vedotina
Mogamulizumab.

TRASPLANTE:
Trasplante alogénico o autógeno de médula ósea: Indicado en pacientes muy seleccionados. Presentando una tasa de supervivencia general a los 5 años entre 30-50% y de supervivencia sin recaída entre 15-25%.

Todos lo tratamientos expuestos con anterioridad consiguen remitir la enfermedad, sin embargo pocos de ellos lo hacen a largo plazo. Por lo que la mayoría de ellos se consideran tratamientos paliativos que fundamentalmente logran mejorías sintomáticas.

PRONÓSTICO.
El pronóstico de la micosis fungoide es en general muy bueno, salvo en fases más avanzadas. Viene determinado por el estadiaje de la enfermedad en el momento de la confirmación diagnóstica, donde se valora la extensión de la afectación cutánea y la presencia o no de enfermedad extracutánea tanto a nivel ganglionar o visceral.

El Cutaneous Lymphoma International Consortium, tras una revisión retrospectiva, definió 4 marcadores independientes de peor pronóstico. Entre ellos están: Enfermedad en estadio IV, edad mayor de 60 años, transformación a linfoma de células grandes y concentraciones altas de lactato-deshidrogenasa. Así mismo, el Cutaneous Lymphoma International Prognostic Index utiliza el sexo masculino, la edad mayor de 60 años, la presencia de placas extensas, ganglios linfáticos afectos, compromiso sanguíneo y compromiso visceral como factores de mal pronóstico.

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